Research notes · epicme.bio

Геномные foundation-модели: Borzoi, AlphaGenome и путь к "секвенс-ту-функция" ИИ

Обзор современных моделей глубокого обучения, которые предсказывают функцию генома напрямую из последовательности ДНК — от Enformer и Borzoi до AlphaGenome — и разбор того, как их можно применить (и дообучить с учётом метилирования ДНК) в рамках проекта epicme.bio: CRISPRoff/ZFPoff-сайленсинг CD55, per-molecule Nanopore-метилирование и связь эпигенома с экспрессией.

1. Общая картина: от "предсказать один класс хроматина" до "предсказать весь RNA-seq трек"

За последние пять лет геномные foundation-модели прошли путь от классификаторов коротких мотивов до систем, которые берут сотни тысяч — миллион пар оснований ДНК и одним проходом предсказывают тысячи молекулярных дорожек: экспрессию, сплайсинг, полиаденилирование, доступность хроматина, связывание транскрипционных факторов.

Модель	Разработчик	Год	Архитектура	Контекст	Выход

Таблица — рабочий срез на август 2026; для активно развивающихся моделей (AlphaGenome, Evo2) параметры и доступность API могли измениться — сверяйтесь с первоисточниками ниже.

2. Модели подробно

Каждая карточка — архитектура, вход/выход, что модель фактически предсказывает и почему это может быть релевантно для локуса CD55.

3. Как это применимо к epicme.bio

Конкретные точки, где Borzoi/AlphaGenome и подобные модели могут усилить или проверить то, что уже есть на сайте (Day 6 / Day 35 CRISPRoff, ZFPoff K562, ChIP-seq deep-dive).

4. Дообучение на ДНК + сигнал метилирования

Ключевой пробел: Borzoi, AlphaGenome и Enformer принимают на вход только последовательность ДНК (плюс дискретный "тип клетки/трек" как выходной селектор). Они выучивают усреднённое по обучающей выборке эпигенетическое состояние для этого типа клеток, но не могут быть явно обусловлены на измеренное метилирование конкретной молекулы или образца.

4.1 Почему это ограничение важно именно для нашего проекта

Наш пайплайн Write → Read → Learn даёт ровно то, чего не хватает этим моделям на входе: per-molecule и per-CpG метилирование (Nanopore, EM-seq) в паре с известным статусом редактирования (CRISPRoff / ZFPoff / mock / unedited). Модель, дообученная так, чтобы явно принимать вектор метилирования как условие, в теории могла бы отвечать на контрфактические вопросы вида «что будет с экспрессией CD55, если именно этот CpG-кластер (#78–83) станет полностью метилированным» — а не только «какая экспрессия типична для этого типа клеток в среднем».

4.2 Архитектурные пути дообучения

4.3 Потенциальные результаты, если это сработает

Честная оговорка (в духе принципа сайта "no values shown without derivation"): локальные данные — это один локус (137 CpG, ~6.5 т.п.о.) и небольшое число условий/доноров. Дообучение большой sequence-модели на такой выборке рискует переобучиться на шум конкретного эксперимента, а не выучить обобщаемую биологию. Реалистичный путь — сначала предобучение/регуляризация на больших парных датасетах метилом+транскриптом (ENCODE, BLUEPRINT, Loyfer atlas, Roadmap Epigenomics), и только потом fine-tuning/адаптер на CD55-специфичных данных как downstream-задаче, а не как единственном источнике сигнала. Кроме того, Borzoi/AlphaGenome — модели bulk-покрытия; наши данные — per-molecule, так что агрегация (или отдельная per-molecule архитектура) требует явного решения.

5. Next: обучить модель ДНК + метилирование → CD55 «on/off» по RNA-seq

Конкретный, выполнимый следующий шаг: two-tower модель, которая объединяет (а) последовательность ДНК вокруг CD55 и (б) вектор метилирования по 137 CpG, чтобы предсказать бинарный/непрерывный статус гена по RNA-seq сигналу.

План действий

Валидация и честная отчётность

Leave-one-donor-out и leave-one-timepoint-out кросс-валидация (Day 6 и Day 35 сейчас — разные доноры, это нужно явно учитывать, а не путать эффект таймпоинта с эффектом донора — см. заметки K562/ChIP-seq страницы). Базовая линия сравнения — уже существующие metilation-only LR/RF модели (AUC 0.92–0.95 на LOW vs HIGH K562). Если добавление сырой ДНК-последовательности через предобученный Borzoi/Flashzoi backbone не улучшает эти метрики — это тоже честный и публикуемый результат, а не повод скрыть страницу.

Главный блокер прямо сейчас: для обучения предиктора «→ RNA-seq on/off» нужен реальный парный RNA-seq для Day 6 / Day 35 / K562 LOW-HIGH-BASE образцов — в текущем Write → Read → Learn пайплайне это то самое "Learn", которого пока нет как отдельного измерения (Read = Nanopore/EM-seq метилирование, но не экспрессия). Ближайший практический шаг — уточнить у Ары/Фёдора и Эллы/Кэти, есть ли уже собранный или запланированный RNA-seq для этих же образцов, прежде чем проектировать архитектуру модели дальше.